原料藥FDA注冊項目介紹
原料(liao)藥進入美(mei)(mei)國(guo)市場首先(xian)要有美(mei)(mei)國(guo)用戶，用戶的需(xu)要是申請(qing)FDA檢(jian)查的必要條件。申(shen)請時首先編寫DMF（DURG MASTER FILE，藥物主文件），闡明(ming)產(chan)品(pin)制造的(de)相關資料(liao)，包(bao)括(kuo)工廠概況(kuang)，成品(pin)質量標準(zhun)、檢驗方法(fa)、產(chan)品(pin)的(de)生產(chan)過程、生產(chan)設備、所用原(yuan)輔材料(liao)和包(bao)裝材料(liao)質量標準(zhun)及(ji)檢驗方法(fa)，產(chan)品(pin)的(de)穩定性試驗、雜質論述(shu)、驗證和廠區平面圖等資料(liao)。FDA接到DMF后，將發函告知DMF已(yi)收(shou)到，給定DMF的分配(pei)號，同(tong)時提醒廠(chang)家(jia)對DMF中變更的內容按(an)年度通過FDA，并(bing)作好接受FDA現場檢查的準備。
原料藥申(shen)請FDA批準(zhun)的(de)基本(ben)程序如(ru)下：
根據市場調研，摸清美國市場目前的銷售情(qing)況，對(dui)市場發展趨勢與(yu)走向(xiang)做出正確的預測、分析，在此(ci)基礎(chu)上，選(xuan)好申(shen)請FDA認(ren)證(zheng)的(de)品(pin)種
選擇好(hao)申請代(dai)(dai)理人(ren)（代(dai)(dai)理人(ren)）和代(dai)(dai)理經(jing)銷商，并向FDA遞交(jiao)委托(tuo)代(dai)理的證明書即(ji)委托(tuo)書
編寫申請文件(jian)，化學原料為DMF，交(jiao)代理人修改定稿后，由代理人向FDA遞(di)交，取得(de)DMF分配(pei)號和NDC登記號(hao)
FDA收(shou)到(dao)材(cai)料(liao)后(hou)將發函(han)通知表示何時收(shou)到(dao)何產(chan)品的DMF資(zi)料，DMF分配號是(shi)多少，該(gai)產品由誰(shui)供貨，誰(shui)代理，誰(shui)經(jing)營，其次說明根據NDA（新藥申請）程(cheng)序，FDA將來檢查(cha)
工廠按cGMP要求(qiu)進(jin)行(xing)廠房、設備和(he)各項管(guan)理(li)方面(mian)的準備工廠，其間，代(dai)(dai)理(li)和(he)代(dai)(dai)理(li)商可(ke)能合作幾次(ci)預檢。
FDA派員檢查(cha)。檢查(cha)按他們(men)的檢查(cha)指南并對(dui)照DMF文件逐項對照(zhao)，查(cha)(cha)后當場(chang)寫出書面(mian)意見(jian)并(bing)由檢查(cha)(cha)人(ren)員向FDA報告檢查結(jie)果(guo)。
簽(qian)約(yue)，可知(zhi)該藥品已(yi)獲準可直接進入美國市場(chang)
每年通過代理人向FDA遞(di)交一(yi)份DMF修改材料，2-3年接受一(yi)次復(fu)查(cha)藥物(wu)主(zhu)文件DMF，根據(ju)美(mei)國的聯(lian)邦管理法規規定(ding)，在(zai)美(mei)國生產經營(ying)產品(pin)者(zhe)須向美(mei)國食品(pin)藥(yao)物管理局（FDA）申請注冊并(bing)遞交(jiao)有(you)關(guan)文件、化學原料藥按要(yao)求(qiu)提交(jiao)一(yi)份新藥申請（NDA）和藥物主文件：DMF
DMF是藥物主文(wen)件（DURG MASTER FILE）的(de)英文(wen)名首(shou)字母縮寫，是一份(fen)文(wen)件，由生(sheng)產廠提供的(de)詳細的(de)某藥品(pin)生(sheng)產過程(cheng)的(de)資料，使用FDA對該(gai)廠產品有(you)個全面了解。DMF定為DMF系一(yi)(yi)機密參考資料(liao)，內容(rong)包括：生產、加工(gong)、包裝或貯存某一(yi)(yi)物(wu)質時所用的(de)具體(ti)廠房設施，生產方(fang)法或物(wu)件等詳盡的(de)資料(liao)。國際(ji)上常(chang)把DMF稱作(zuo)企業文件或生(sheng)(sheng)產(chan)單位文件，許多國家法規要求有生(sheng)(sheng)產(chan)設施和監控的資料，以確定藥品的生(sheng)(sheng)產(chan)是通過GMP得到保證(zheng)的。
呈報的DMF有五(wu)種類(lei)(lei)型：第一類(lei)(lei)，生產地點(dian)和廠房設施、人員(yuan)；第二類(lei)(lei)，中間體、原料(liao)(liao)藥(yao)和藥(yao)品；第三類(lei)(lei)，包裝物料(liao)(liao)；第四類(lei)(lei)，輔料(liao)(liao)、著色劑(ji)(ji)、香料(liao)(liao)、香精及其他添加劑(ji)(ji)；第五(wu)類(lei)(lei)，非臨床(chuang)數據(ju)資(zi)料(liao)(liao)和臨床(chuang)數據(ju)資(zi)料(liao)(liao)，每一DMF應(ying)只不過含有一類資料。
上報的(de)DMF原件在(zai)收到(dao)時(shi)經鑒定(ding)確(que)定(ding)在(zai)格式和內容上符(fu)合規定(ding)要求，FDA就(jiu)會確認收到并對其指定一個DMF編號，FDA收受DMF并(bing)分配DMF編號并不說明FDA對這一文(wen)件表(biao)示認可。FDA對證實申(shen)請書而要查閱DMF資料前，DMF持(chi)有(you)者必須向FDA呈報授權信件一式二份(fen)，容許FDA查(cha)閱(yue)DMF，如果(guo)FDA審查(cha)員在審查(cha)NDA（新藥申請書）ANDA（新藥簡略申(shen)(shen)請書(shu)）等(deng)申(shen)(shen)請書(shu)時需查閱DMF，發現資料(liao)不全(quan)，則會在(zai)回復申(shen)請(qing)書(shu)時把不足處(chu)指出，由(you)申(shen)請(qing)者告知(zhi)DMF持有(you)者把(ba)DMF加(jia)以改正。
DMF持(chi)有者(zhe)的(de)責任有：改動DMF時作(zuo)所需通知了(le)授權可查(cha)閱DMF的人員名(ming)單；指定(ding)代理(li)商(shang)；DMF所有權的轉讓，當DMF持有者希望終止DMF時，應向DMF部門(men)上報一份(fen)申請(qing)書產明終止理由。
原料(liao)藥的FDA注冊指導(dao)之(zhi)一：DMF的遞交
若要通(tong)過FDA的檢查，使自己的產品進(jin)入美國市場，必(bi)須經過兩個(ge)大的步驟：即dmf的遞交和fda的現場檢(jian)查(cha)兩個階段。在此之前，還需做一些準備階段的工作。
1、準備階段(duan)
首先(xian)要對美國市(shi)場深入了(le)解，分析，找準自己需(xu)要申(shen)請(qing)的(de)品(pin)種(zhong)。品(pin)種(zhong)的(de)選擇非常重要，如果選對了(le)品(pin)種(zhong)（美國市(shi)場急切需(xu)要或美國客商非常感興趣的(de)品(pin)種(zhong)）。那么FDA的(de)檢查就(jiu)不會(hui)拖很長的(de)時間(jian)，而(er)且比較容易通(tong)過檢查。如果品種選得不好(hao)，可能會(hui)拖上7、8年fda還(huan)不會(hui)來檢查，更不要說通過了。
其次，選擇一個好的美國代理商，這樣與(yu)fda的溝通會(hui)非常及時(shi)、有效，而且好(hao)的代理商會(hui)推動(dong)fda的檢(jian)查(cha)工作，使檢(jian)查(cha)工作日程(cheng)加快。
2、DMF文件的(de)編寫和(he)提交
DMF（Drug Master File,藥物主文件）分為5類類型，其(qi)中第i型(xing)已于(yu)2000年7月12日取(qu)消。一般原料藥廠商需提供ii型dmf，主要包括原料藥、原料藥中間(jian)體以及用(yong)于制劑或(huo)原材(cai)料的生產過程、操(cao)作(zuo)方法等有(you)關生產和管理的所有(you)重要方法。
盡管在fFDA的某些指南（比(bi)如(ru)Guideline for Drug Master File）中可以找到相應的(de)DMF中(zhong)需(xu)提交(jiao)的內容，這里還是建議在編寫DMF時應聘(pin)請(qing)一些資深專(zhuan)家給予指導，以提高一次成功率(lv)。因(yin)為DMF的書寫有一(yi)定模式，一(yi)旦所提(ti)交的DMF模式不符或不完善，fda會不停地要求你補(bu)充材料，直到滿意為止。
DMF編寫應是實事求(qiu)是，因(yin)為FDA現(xian)場檢查(cha)會以企業提交的DMF作為(wei)檢查的依據。如果只是為(wei)了文(wen)件做得漂亮，而不顧實際情況，一(yi)旦fda現場(chang)檢(jian)(jian)查，企業(ye)就會遇到很多問題(ti)難以(yi)解決，最終導(dao)致現場(chang)檢(jian)(jian)查不能通過(guo)。
DMF必(bi)須用英文(wen)書寫(xie)，如果呈(cheng)報文(wen)件(jian)是以其(qi)它語言書寫(xie)的(de)，就必(bi)須附有正確的(de)英文(wen)譯文(wen)，連(lian)同授(shou)權信、副本一同交給美國代理商，由代理商交給FDA。
FDA審閱DMF之(zhi)后，若認為(wei)符合(he)模式要求，則會給該DMF一個注(zhu)冊號，同時將該注(zhu)冊號通知(zhi)美國代理商。表明FDA已(yi)經收(shou)到(dao)了符合模式(shi)要求的DMF。
原料藥(yao)的FDA注冊指導之一：FDA的現場檢(jian)查
FDA的(de)現(xian)場檢(jian)查
FDA并不是接到DMF后就會準備(bei)對企業進行檢(jian)查，只(zhi)有(you)當FDA接(jie)到新(xin)藥申請(qing)（NDA）或簡略新藥申請（ANDA），涉及到企業的產品(pin)時，他才會指定人(ren)員仔細(xi)審(shen)查(cha)你(ni)的DMF內容，并作出檢查(cha)計劃(hua)。一般說(shuo)來，經過仔(zi)細審查(cha)DMF后，檢查人員都會發(fa)現一(yi)些問題。他們會向企業(ye)發(fa)信詢問，要求企業(ye)明確(que)回答。此時，離fda的現(xian)場檢查已經為期(qi)不遠(yuan)了。
企業對FDA的問題做出(chu)明確回(hui)答以后(hou)，FDA會安排(pai)工作組(zu)排(pai)列檢查日程。檢查小組(zu)和他(ta)們(men)要檢查的(de)企業是隨機安排(pai)的(de)。在(zai)確定檢查日期之(zhi)后，對于美國以外的(de)生產企業，fda會提前1個月通知企業(ye)。內(nei)容包括(kuo)檢查(cha)員(yuan)的人(ren)數，姓名，檢查(cha)的時(shi)間(jian)(jian)和檢查(cha)的品種(zhong)，同時(shi)希望企業(ye)在他們檢查(cha)時(shi)進(jin)行正(zheng)常的生產(chan)作業(ye)，并保證關鍵人(ren)員(yuan)在場（企業(ye)可以推(tui)遲檢查(cha)日期，但不要拖太長時(shi)間(jian)(jian)，否則FDA會以為你根本(ben)沒有(you)準備），不能處在大修期間。
接到通知后(hou)(hou)，企業應全(quan)力以(yi)(yi)赴(fu)搞(gao)好現(xian)場管理工(gong)作，并且對(dui)自己的軟件(jian)進行最后(hou)(hou)的查漏補缺。同時(shi)，可以(yi)(yi)聯系國(guo)外代理商，聘請(qing)國(guo)外的一些顧問公司進行預檢查。FDA是根據GMP并結合企業提交(jiao)的DMF進行現場檢查的(de)，因此企業(ye)在此期間應嚴格(ge)遵守(shou)DMF和(he)SOP。
FDA現場檢查一般是非無菌原料藥兩個人檢查3~4天(tian)，無菌(jun)原料藥2~3個人檢查5~7天。現(xian)場檢(jian)(jian)查(cha)(cha)有兩種(zhong)形式，一(yi)是(shi)從(cong)頭開始，按(an)操作順(shun)序的先后(hou)進行檢(jian)(jian)查(cha)(cha)，這種(zhong)按(an)產(chan)品生產(chan)流程(cheng)的檢(jian)(jian)查(cha)(cha)一(yi)般適(shi)(shi)用于(yu)(yu)一(yi)種(zhong)產(chan)品。另(ling)一(yi)種(zhong)產(chan)品是(shi)按(an)系統檢(jian)(jian)查(cha)(cha)，適(shi)(shi)用于(yu)(yu)多個(ge)品種(zhong)的檢(jian)(jian)查(cha)(cha)。現(xian)場檢(jian)(jian)查(cha)(cha)時fda會(hui)提出大量(liang)問(wen)題，并查看企業(ye)的文件和記錄(lu)，對(dui)此，企業(ye)應一一明確回答，回答的問(wen)題要和實際(ji)情況相一致，且要于SOP相符合，不要欺(qi)瞞fda檢查官。應該(gai)明(ming)確(que)，FDA是(shi)(shi)來評估企業是(shi)(shi)怎樣做(zuo)(zuo)的，他(ta)不(bu)是(shi)(shi)顧問，也(ye)不(bu)教你怎樣做(zuo)(zuo)，所(suo)以，盡(jin)量將問題解釋清楚(chu)，而不(bu)是(shi)(shi)問fda的檢查人員應該怎樣做(zuo)。
最后(hou)，FDA會(hui)有半天時(shi)間進行總結，若(ruo)有疑問或認(ren)為有些地方(fang)不符合GMP和DMF，他們會在483表上列出。通(tong)常(chang)483表上的問題要(yao)我們在3周內(nei)列出詳(xiang)細的(de)解釋或整改計劃并交FDA。
當FDA對企(qi)業的483表回信進行審查，感到(dao)滿意時(shi)，FDA會(hui)通知代理(li)商(shang)，同意(yi)其(qi)使用我們(men)的(de)產品。同時FDA會通(tong)知美國的貿(mao)易部(bu)門，準許進(jin)口我們的原(yuan)料藥（FDA不會給企業(ye)發GMP證(zheng)書）。
經過(guo)以上幾個步驟，企業的原料藥(yao)已經成(cheng)功進入美國市場(chang)，但需要指出的是，并(bing)不(bu)是通過(guo)檢查(cha)之后就(jiu)萬事大吉(ji)了，企業從此更應嚴(yan)格按照GMP和(he)DMF的要(yao)求運作：重大變更應通知FDA，DMF及時(shi)更新，同(tong)時(shi)FDA會至少(shao)每(mei)兩年(nian)對企(qi)業復查一次(ci)。
微信咨詢
E-mail
